Durante años, los científicos estudiaron el ADN como si fuera una larga secuencia de letras. El Proyecto Genoma Humano permitió leer ese texto completo y conocer los aproximadamente 3000 millones de caracteres que componen la información genética de una persona. Sin embargo, esa lectura tenía una limitación: mostraba qué decía el genoma, pero no cómo se organizaba dentro de las células ni cómo se activaban o desactivaban sus instrucciones.

Ahora, un equipo del Instituto Salk presentó una herramienta que ayuda a responder esas preguntas. En un estudio publicado en la revista Science, los investigadores construyeron el primer atlas capaz de mostrar simultáneamente cómo se pliega el ADN en tres dimensiones y qué modificaciones químicas regulan su actividad en decenas de miles de células humanas. El trabajo fue liderado por Jingtian Zhou junto con investigadores del Salk Institute, el Arc Institute y otros centros de investigación.

Los autores analizaron 86.689 células de 16 tejidos humanos, identificaron 35 grandes tipos celulares y 206 subtipos, y pusieron toda la información a disposición de la comunidad científica a través de un atlas abierto que también podrá utilizarse para entrenar modelos de inteligencia artificial aplicados a genética y medicina de precisión.

La comparación con Google Maps puede servir para entender la magnitud del avance. Si la secuencia genética equivale al listado completo de calles de una ciudad, este nuevo atlas agrega capas de información que muestran cómo se conectan esas calles entre sí, cuáles están activas, cuáles permanecen cerradas y cómo cambian según el barrio. En términos biológicos, permite observar simultáneamente la arquitectura tridimensional del ADN y las marcas epigenéticas que regulan el funcionamiento de los genes.

¿Por qué esto es importante? Porque prácticamente todas las células del organismo contienen el mismo ADN, pero una neurona funciona de manera muy diferente a una célula muscular o a una célula del páncreas. Esa diversidad no depende únicamente de la secuencia genética, sino también de mecanismos que determinan qué genes se activan y cuáles permanecen silenciados.

Dos de esos mecanismos son especialmente relevantes. El primero es la forma en que el ADN se pliega dentro del núcleo celular. Aunque suele representarse como una larga cadena lineal, en realidad se dobla y organiza de manera compleja en el espacio, acercando regiones que pueden estar muy alejadas entre sí en la secuencia genética. El segundo corresponde a la llamada metilación del ADN, un proceso mediante el cual pequeñas marcas químicas actúan como señales que ayudan a activar o desactivar genes específicos.

Lo novedoso del trabajo es que ambos sistemas fueron medidos simultáneamente en las mismas células. Hasta ahora, los científicos solían estudiar por separado la organización tridimensional del genoma y las modificaciones epigenéticas. Este atlas permite observar cómo interactúan ambos mecanismos en todo el cuerpo humano.

Uno de los hallazgos más interesantes fue que esos dos niveles de regulación no siempre evolucionan al mismo ritmo. Los investigadores descubrieron que, en algunas células, los cambios en la arquitectura tridimensional del ADN aparecen primero, mientras que las modificaciones químicas llegan después. En otras palabras, la estructura física del genoma parece reorganizarse antes de que se produzcan ciertos cambios epigenéticos.

“Las discrepancias entre los tipos celulares definidos por la metilación del ADN y por la estructura del genoma indican que el papel de distintas características epigenómicas en el mantenimiento de la identidad celular puede variar según el linaje celular”, escribieron los autores en el trabajo.

Ese descubrimiento podría tener consecuencias importantes para la biología celular. Hasta ahora se asumía que las distintas capas de regulación genética ofrecían esencialmente la misma información sobre la identidad de una célula. Los resultados sugieren que cada una podría estar describiendo etapas diferentes de un proceso biológico en evolución.

El trabajo forma parte del programa 4D Nucleome de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH), una iniciativa destinada a comprender cómo el genoma se organiza en el espacio y en el tiempo para regular la actividad genética en condiciones normales y patológicas. La cuarta dimensión a la que hace referencia el programa es justamente el tiempo: no solo importa cómo está organizado el ADN, sino también cómo cambia esa organización a medida que las células envejecen, se especializan o desarrollan enfermedades.

Los investigadores sostienen que el atlas también puede ayudar a resolver uno de los grandes problemas de la genética moderna. Muchas variantes genéticas asociadas con enfermedades no se encuentran dentro de los genes, sino en regiones del ADN que regulan su actividad. Con este mapa, los científicos pueden empezar a identificar en qué tipos celulares actúan esas variantes, con qué regiones del ADN interactúan físicamente y qué genes terminan afectando.

Según el Instituto Salk, el recurso ya permitió localizar asociaciones entre determinadas características celulares y riesgos genéticos vinculados con fibrilación auricular, trastorno bipolar, esquizofrenia y alteraciones en la regulación de la glucosa en sangre.

“Este estudio amplía nuestra comprensión de la diversidad de la metilación del ADN y de la estructura de la cromatina, y ofrece una referencia extensa para explorar la regulación génica en la salud y la enfermedad”, concluyeron los autores.